Antonín Zápotocký se narodil v Zákolanech na Kladensku jako druhé z pěti dětí do rodiny krejčího a socialistického funkcionáře. Vyučil se kameníkem.
V září 1910 se oženil s Marií Skleničkovou a krátce po svatbě se narodily dvě dcery Marie a Jiřina.
Od roku 1914 se Zápotocký angažoval v sociálnědemokratické straně na Kladensku a byl redaktorem stranického tisku.
V první světové válce bojoval v Haliči, Srbsku a Itálii.
Po vzniku Československa se stal jedním ze zakladatelů levicové frakce v Československé sociální demokracii a organizátorem dělnických rad. V prosinci 1920 byl jedním z hlavních organizátorů generální stávky na Kladensku a skončil ve vězení, z 18měsíčního trestu si odseděl polovinu.
Ve dvacátých letech pak patřil k vedení Komunistické strany Československa (KSČ). Později se angažoval v komunistických Rudých odborech a organizoval například v roce 1932 Mosteckou stávku.
Na jaře 1939 byl zatčen při pokusu o překročení hranic do Polska a po věznění v Praze a Drážďanech skončil až do roku 1945 v koncentračním táboře Sachsenhausen. Po návratu se stal členem vedení KSČ a poslancem Národního shromáždění.
Po komunistickém puči v únoru 1948, na kterém se podílel, byl v červnu 1948 jmenován předsedou československé vlády.
Do čela státu byl zvolen 21. března 1953. Koncem května Zápotocký popřel, že se chystá měnová reforma. Ta ale nastala 1. června 1953 a znehodnotila většinu úspor obyvatel.
Antonín Zápotocký zemřel 13. listopadu 1957 na infarkt. Urna s jeho popelem byla uložena do listopadu 1989 v Národním památníku na pražském Vítkově, pak byla přemístěna do rodinného hrobu u Strašnického krematoria.
Zápotocký byl také spisovatelem. Knihy situoval hlavně na Kladensko a věnoval se v nich dělnickému revolučnímu hnutí. Knihy Vstanou noví bojovníci a Rudá záře nad Kladnem byly v 50. letech 20. století zfilmovány.